اهمیت کنترل رطوبت در تولید مطابق GMP

انطباق GMP در تولید دارو مستلزم آن است که هر فرآیند، شخص، محیط یا تجهیزاتی که تأثیر مستقیمی بر کیفیت و ایمنی محصول تولید شده دارد باید در محدوده های مشخص عمل کند.

این محدودیت های مشخص شده باید تحت کنترل مستقیم تیم سازنده باشد و در صورت بروز مشکل، اقدامات متقابل در دسترس باشد.علاوه بر این، هر بخش دیگری از فرآیندهای تولید یا ذخیره سازی که تأثیر غیرمستقیم دارد نیز باید از نظر تأثیر خطر احتمالی ارزیابی شود.

رطوبت ممکن است دلیل واضحی برای مشکلات به نظر نرسد، یا چیزی که حتی می تواند منجر به عدم انطباق تولید شود، اما این ممکن است و اتفاق می افتد.فقط به این دلیل که شخص مشکلی را نمی بیند به این معنی نیست که مشکلی وجود ندارد.بسیاری از پدیده ها تحت تأثیر سطح رطوبت نسبی قرار می گیرند و می توانند باعث شوند که فرآیندهای تولید کارایی کمتری داشته باشند، کمتر قابل پیش بینی باشند و بیشتر مستعد تولید محصولاتی باشند که مشخصات را برآورده نمی کنند.

برخی از مشکلات رایجی که می تواند از کنترل ضعیف رطوبت ناشی شود عبارتند از:

شکل 1 تأثیر روی ذخیره سازی انواع مواد را با تغییر رطوبت نسبی نشان می دهد.ذخیره سازی از این نظر فقط به انبارداری محدود نمی شود، بلکه برای هر ماده، شی یا تجهیزاتی که برای مدت طولانی در یک مکان ثابت ثابت می ماند نیز اعمال می شود.بنابراین، به این موضوع در زمینه تجهیزات و اتصالات در یک کارخانه تولید دارو نیز فکر کنید.

شکل 1: اثر RH% بر مواد در مکان های استاتیک.

توجه به رابطه بین رطوبت نسبی (RH٪) و دمای هوا مهم است، زیرا تغییرات دما نیز بر RH٪ تأثیر می گذارد.به عنوان مثال، کاهش به اندازه کافی زیاد در دمای هوا می تواند منجر به متراکم شدن بخار آب شود.از طرف دیگر، اگر دمای سطح به زیر نقطه شبنم هوای اطراف آن کاهش یابد، سطوح سرد باعث ایجاد تراکم می شوند.

رطوبت در مناطق تولیدی
در تولید دارو، کیفیت و سازگاری کلیدی است.شرایط معمول زیر را در مناطق مربوط به تولید دوز جامد در نظر بگیرید:

شکل 2: شرایط معمول در تولید دوز جامد.

از شکل 2، اگر سطوح RH٪ در آن به درستی برای فرآیند تعیین‌شده و مناطق اطراف آن حفظ شود، احتمالاً هیچ مشکلی مرتبط با رطوبت، چه برای ماده تولید شده و چه برای خود تجهیزات تولید، رخ نخواهد داد.

البته، مقادیر واقعی RH٪ مورد نیاز برای هر فرآیند معین به عوامل زیادی بستگی دارد، از جمله:

• مواد مورد استفاده و ایزوترم جذب آنها، رطوبت سنجی و حساسیت به آب.
• خود فضای تولید: حجم، عایق ساختمان، کنترل جریان هوا، تعداد دهانه ها، موقعیت جغرافیایی، آب و هوا و غیره.
• SOP ها و رفتار اپراتور: چرخه های تمیز کردن، روش های انتقال مواد و غیره.
• مقادیر مشخص شده GMP که ممکن است تحت تأثیر عوامل دیگر قرار گیرند.

اغلب، زمانی که تغییراتی در شرایط تولید ایجاد شده باشد، مانند فرمولاسیون محصول جدید، استفاده از پرکننده‌های مختلف، یا اضافه کردن کارکنان در کف کارخانه، ممکن است مشکلاتی ایجاد شود.معرفی چند تن مواد اضافی یا اضافه کردن پرسنل اضافی در فضا، بار روی سیستم انتقال هوا را تغییر داده و منجر به مشکلات رطوبت می شود.

بنابراین، در تمام مناطق تولید، سطوح رطوبت همیشه باید به دقت در نظر گرفته شود، نه فقط برای مطابقت با مواد تولید شده، بلکه همچنین برای در نظر گرفتن هرگونه اثرات دیگر ناشی از سطوح غیرمنتظره RH٪ که ممکن است رخ دهد و به طور بالقوه تولید را مختل کند.

بنابراین، سؤالاتی که تولیدکنندگان دارو باید از خود بپرسند عبارتند از:

• آیا سطوح رطوبت نسبی در تاسیسات من در هر زمانی از مقادیر مشخص شده GMP فراتر می رود؟
• اگر دارند، برای چه مدت؟زمان بازیابی برای بازگشت به مقدار مشخص شده چقدر است؟
• تاثیر این گشت و گذار از مقدار مشخص شده چیست و آیا باید نسبت به آن واکنش نشان دهم؟
• آیا زمان بهبودی ثابت است یا متغیر؟برای مثال، با کنترل رطوبت موثر، بازیابی در ماه‌های خشک زمستانی سریع‌تر یا در دوره‌های مرطوب و مرطوب طولانی‌تر خواهد بود.

با در نظر گرفتن تمام نکات قبلی، لحظه ای را در نظر بگیرید که آیا در زمینه تولید مرتبط با رطوبت یا مشکلات کیفیت در مناطق تولیدی مشکل دارید یا خیر.مشکلات ممکن است بر اساس تعدادی از عوامل ایجاد شود:

• جریان API و مواد جانبی آنطور که انتظار می رفت نیست.بسته به اینکه رطوبت بر مواد تأثیر می گذارد، ممکن است خیلی سریع یا خیلی کند باشد.
• زاویه استراحت در نمونه های پودر یا گرانول (شکل 3) آنطور که انتظار می رود نیست.اگر مقدار کمی از آب موجود بتواند شکاف بین ذرات را پر کند، جاذبه الکترواستاتیکی آب به سطوح، زاویه استراحت را تغییر می‌دهد، نشانه دیگری از تغییر ویژگی‌های جریان.
• آیا هنگام توزین دسته های مواد خام یا محصول نهایی تغییراتی را تجربه می کنید که می تواند ناشی از نوسانات محتوای آب باشد؟این را می توان با مراجعه به ایزوترم های جذب موادی که توزین می شوند تعیین کرد.
• آیا در سیلوها، سطل‌ها، لوله‌کشی و تجهیزات فرآیندی نشانه‌هایی از گرفتگی، کیک شدن یا سایر موانع وجود دارد؟آیا حمل و نقل پنوماتیک بیش از حد انتظار طول می کشد؟آیا نویز و لرزش اضافی وجود دارد که ممکن است به انسداد نسبت داده شود؟همچنین مهم است که به یاد داشته باشید که افزایش فشار هوای سیستم‌های حمل و نقل پنوماتیک بر نقطه شبنم هوای درون سیستم تأثیر می‌گذارد و تراکم می‌تواند در دمای بالاتر از حد انتظار رخ دهد.
• هنگام استفاده از ظروف نفوذپذیر در برابر رطوبت برای بسته بندی، مانند کیسه های پلاستیکی و کیسه های پلی اتیلن نیمه سفت و چگالی کم (LDPE) برای پارنتال های بزرگ (LVP) و آمپول ها، بطری ها و ویال های LDPE، باید توجه لازم به این موارد داده شود. پایداری محتویات در شرایط رطوبت بالا
• رطوبت ممکن است اثر نامطلوبی بر پایداری شیمیایی داشته باشد (مثلاً برخی از آنتی بیوتیک ها ممکن است تحت هیدرولیز قرار گیرند) و پایداری فیزیکی (مثلاً سرعت انحلال ممکن است تغییر کند).داروهایی با گروه‌های عملکردی مانند استرها، آمیدها، لاکتون‌ها یا لاکتام‌ها ممکن است مستعد تجزیه هیدرولیتیکی باشند، که یک حالت متداول تجزیه دارو است.بسیاری از پلیمرهایی که مستعد هیدرولیز هستند، به عنوان مثال، پلی استرهای PLA و PLG با هیدرولیز تصادفی تجزیه می شوند که به طور همگن در سراسر دستگاه پلیمری انجام می شود.
• تاثیر رطوبت در مواد فله و محصول نهایی را در نظر بگیرید.

شکل 3: زاویه قرار گرفتن یک پودر یا گرانول شیب دارترین زاویه نزول یا شیب نسبت به صفحه افقی است که می توان یک ماده را بدون ریزش روی آن انباشته کرد.اغلب اندازه‌گیری در پیش‌تولید به‌عنوان بررسی کیفیت انجام می‌شود تا اطمینان حاصل شود که مواد همانطور که باید جریان دارند.

حتی با در نظر گرفتن همه این عوامل، ممکن است اقدامات رادیکال تری مورد نیاز باشد.ممکن است مناسب باشد که بلافاصله به ابتدا برگردیم و بپرسیم، "سطح RH٪ برای فرآیندهای تولید و ذخیره سازی در مرحله تحقیق و توسعه چگونه تعیین شد؟"

در برخی موارد، شرایط محیطی برای تولید یک محصول جدید از یک محصول مشابه، موجود در حال حاضر در حال تولید بر اساس این مفروضات اتخاذ می شود:

• این شرایط کار می کند و ثابت شده است، و به نظر نمی رسد تفاوت قابل توجهی بین این دو محصول وجود داشته باشد.
• به ویژه در مواردی که یک منطقه تولیدی موجود برای یک محصول جدید تغییر کاربری داده می شود، سیستم HVAC موجود می تواند آن شرایط را ایجاد کند.

انبارداری و انبارداری
در نظر گرفتن قرار گرفتن در معرض رطوبت یک محصول دارویی در کل فرآیند تولید بسیار مهم است.در انبارداری و انبارداری، انحراف از شرایط دما و رطوبت مطلوب باید به حداقل، کنترل و مستند شود.

متأسفانه، گشت و گذار در دما و رطوبت تقریباً اجتناب ناپذیر است، اما کنترل خودکار سیستم های HVAC و کنترل رطوبت، پاسخ و بازیابی را بهبود می بخشد و همچنین می تواند داده های تاریخی و روند را برای ردیابی این گشت و گذارها ارائه دهد.

اگرچه انحرافات جزئی احتمالاً تأثیر قابل توجهی ندارند، مهم است که تأثیرات انحرافات دما یا رطوبت را بر روی هر کالایی که در انبار نگهداری می شود در نظر بگیرید.این می تواند یک کار دلهره آور باشد، زیرا برای انبارها وجود صدها یا حتی هزاران اقلام مختلف موجودی غیرعادی نیست.

همچنین شایان ذکر است که موارد جدیدی در آینده اضافه خواهد شد که نیاز به نوعی ارزیابی دارد.بنابراین، ارزیابی تأثیر این پتانسیل را دارد که به یک کار عظیم تبدیل شود.

اطمینان از کنترل دما و رطوبت در محدوده های تعریف شده (مثلاً 72 درجه فارنهایت/22 درجه سانتیگراد در 50٪ RH) که توسط لاگ های تولید شده به طور خودکار پشتیبانی می شود، آسان تر است.به خاطر داشته باشید که ممکن است بر اساس موقعیت مکانی و محیط محلی هر انبار، استراتژی‌های مختلف حمل و نقل هوا ضروری باشد.

سایکرومتری و کنترل رطوبت
راه های مختلفی برای کنترل رطوبت، یا به عبارت صحیح تر، تلاش برای کنترل رطوبت وجود دارد.

یکی از راه ها استفاده از هوای بیرون برای تهویه است.با این روش، هوای تهویه باید رطوبت کمتری نسبت به هوای داخل ساختمان داشته باشد تا اثربخش باشد و در نتیجه تحت تأثیر شرایط آب و هوایی و فصلی قرار می‌گیرد.

بنابراین، در بیشتر موارد، ما باید استفاده از هوای خارج از منزل را به دلیل تنوع آن نادیده بگیریم.در عوض، بیایید راه‌های مؤثرتری برای درمان هوای ورودی یا از قبل در داخل ساختمان را مرور کنیم.این روش ها عبارتند از:

• گرمایش - این برنامه رطوبت نسبی را کاهش می دهد، اما رطوبت مطلق بدون تغییر باقی می ماند.هنوز همان جرم بخار آب وجود دارد و نقطه شبنم بدون تغییر است.این ممکن است یک استراتژی کنترل رطوبت معقول برای گرم کردن منطقه برای راحتی باشد، اما از نظر انرژی می تواند نسبتاً گران باشد.
• خنک سازی - استفاده از کویل های خنک کننده برای کاهش دمای هوا در زیر نقطه شبنم آن رایج تر است.این روش پس از گرم شدن مجدد هوای سرد، درصد RH را کاهش می دهد و همچنین رطوبت مطلق را کاهش می دهد.با این حال، با کاهش دمای هوا به زیر 50 درجه فارنهایت (10 درجه سانتیگراد)، راندمان به طور قابل توجهی کاهش می یابد.علاوه بر این، تراکم اجتناب‌ناپذیری که روی کویل‌های خنک‌کننده ایجاد می‌شود، اگر مستعد خوردگی باشند، می‌تواند به یک مشکل تعمیر و نگهداری تبدیل شود.در نهایت، شرایط مرطوب، بستر مناسبی برای رشد باکتری‌ها و کپک‌ها است که در هیچ نقطه‌ای نزدیک به تولید دارو نیستند.
• رطوبت زدایی با ماده خشک کننده (DH) - این روش رطوبت نسبی و مطلق را کاهش می دهد و همچنین نقطه شبنم را کاهش می دهد، در حالی که به دما حساس نیست، با محدوده عملیاتی بین 100 درجه فارنهایت تا -40 درجه فارنهایت (40 درجه سانتیگراد تا -40 درجه سانتیگراد). .این سیستم در مقایسه با سایر روش‌های تصفیه هوا، جریان هوای کمتری را امکان‌پذیر می‌کند و در نتیجه باعث صرفه‌جویی در مصرف انرژی می‌شود.این شکل از کنترل دقیق رطوبت همچنین برای چندین منبع انرژی (مانند گاز، بخار، LPHW و غیره) بسیار انعطاف‌پذیر است، بنابراین می‌توان از وسایل برقی موجود و گرمای اتلاف استفاده کرد.علاوه بر این، سیستم خشک می شود، که احتمال رشد میکروبی و نگهداری ناشی از شرایط مرطوب را کاهش می دهد و همچنین می تواند به عمر طولانی تر تجهیزات ترجمه شود.علاوه بر این، این شکل از کنترل رطوبت می تواند تا نقطه شبنم -94 درجه فارنهایت (70- درجه سانتیگراد) خشک شود، که ممکن است برای API های حساس مورد نیاز باشد.

نتیجه
هنگامی که یک محدوده RH هدف برای یک تاسیسات مشخص شد، آن نقاط تنظیم باید برای کیفیت و ثبات در تولید حفظ شوند.اجرای یک استراتژی موثر کنترل رطوبت در تولید و ذخیره سازی دارو، انطباق با GMP در تمام طول سال را تضمین می کند و ایمنی محصول را افزایش می دهد.

درباره نویسنده
مارتین گینتی مدیر صنعت داروسازی جهانی برای Munters، ارائه دهنده راه حل های تصفیه هوا برای کنترل رطوبت و آب و هوا است.وی بیش از 20 سال تجربه در اجرای پروژه های اتوماسیون و تهویه مطبوع در سطح ملی و بین المللی دارد.